Birinci Sezon
Sezon Dean'in Sam'in üniversite evine gelerek, birkaç gün önce ava çıkan ama hala dönmeyen babalarını bulmak için yardım istemesiyle başlar. İsteksiz olsa da Sam ağabeyiyle gider ve bu sırada Sam'in sevgilisi Jessica 22 yıl önce Sam ve Dean'in annelerini öldüren aynı doğaüstü varlık tarafından öldürülür. Böylece iki kardeş hem babalarını arayarak hem de ülkeyi gezip doğaüstü kötü güçlerle savaşarak yollara koyulurlar. Babalarını sonunda bulan kardeşler annelerini ve Jess'i öldüren şeyin "sarı gözlü iblis(azazel)" olduğunu öğrenirler. Herşeyi öldürebilen silah Colt'la beraber Sarı Gözlü İblis'in peşine düşen Winchester'lar, sezon sonunda bir iblisin sebebiyet verdiği araba kazasında ağır yaralanırlar.
İkinci Sezon
Sezon Winchesterların kazadan sonra hastanede gözlerini açmalarıyla başlar. Ama Dean babası ve kardeşinden farklı bir şekilde açmıştır gözlerini. Ruhu bedeninden ayrılmıştır ve tamamen bir hayalet gibidir. Ama babası onu kurtarmak için Sarı Gözlü İblis'le anlaşma yapar ve Colt'la beraber kendi ruhunu oğlu Dean için feda eder. Ölmeden önce Dean'e iblisin Sam ile ilgili planları olduğunu söyler ve onu kurtarması, kurtaramazsa öldürmesi gerektiği konusunda uyarır. İşte bu olaydan sonra 2. Sezon İblis'in Sam'le ilgili planlarını anlamaya çalışmakla geçer. Annesinin öldüğü gece Sam iblis kanıyla zehirlenmiştir ve bu ona psişik güçler kazandırmıştır. Bu olay Sam tam 6 aylıkken gerçekleşmiştir.Daha sonra Sarı Gözlü İblis'in Sam gibi bebekken iblis kanıyla zehirlediği özel çocuklar ıssız bir yere toplanır. Birbirleri ile savaşmaları gerektiği ve sağ kalanın Sarı Gözlü İblis'in planladığı iblis ordusunun başına geçeceği öğrenilir. Jake adında başka bir psişik tarafından arkadan bıçaklanan Sam, Dean'in kollarında ölür. Dean Sam'in ölümü üzerine iblis ile anlaşma yapar ve karşılığında kendi ruhunu verir. Sam geri döner fakat Dean'in 1 yıllık ömrü kalmıştır. Sezonun finalinde Sarı Gözlü İblis, Dean tarafından öldürülür fakat Şeytan Kapısı (Cehenneme açılan bir geçit) açıldığı için yüzlerce iblis dünyada serbest kalır.
Üçüncü Sezon
Sezon Dean'i iblisle olan anlaşmasından kurtarmaya çalışmak üzerine odaklanır. Sam, Ruby adlı bir iblisle karşılaşır ve Ruby Sam'e Dean konusunda yardım edebileceğini söyler. Sam ve Ruby, Dean'in anlaşmasının bulunduğu Lilith adlı iblisi bulur. Lilith Sam'i öldürmeye çalışır fakat gücünün Sam'e etki etmediğini görünce korkarak kaçar. Dean'in anlaşması dolar ve cehennem köpekleri tarafından cehenneme gönderilir.
Dördüncü Sezon
Bu sezonda Dean Castiel adlı bir melek sayesinde cehennemden geri gelir. Sam psişik güçlerinden ve Ruby'nin onu iblis kanı ile beslemesinden dolayı yolunu kaybeder. Melekler Dean'e 66 mühürün kırılmasını ve kıyameti engelleyecek kişi olduğunu söylerler. Lucifer'in serbest kalmak için uğraştığı öğrenilir. Sam Lucifer'in hapsedildiği manastıra Lilith'i öldürmek ve son mühürün kırmasını önlemek için gider. Bu sırada Dean melekler tarafından güvenli(!) bir yere götürülür. Ancak meleklerin mühürlerin kırılmasını istedikleri, Lucifer serbest kalınca da Dean'in onu durdurmasını ve cenneti dünyaya indirmek istedikleri açıklığa kavuşur. Lilith'in ölümünün son mühür olduğunu öğrenen Dean, kardeşini durdurmak için Castiel'in yardımıyla meleklerin hapsinden kurtulur. Sam'i durdurmaya gitse de Sam Lilith'i öldürür. Ruby'nin başından beri hainlik yaptığı anlaşılınca Dean Sam'in yardımıyla Ruby'i öldürür. 66. mühür Lilith'in ölmesiyle kırılır ve Lucifer serbest kalır.
Beşinci Sezon
Dizinin 5. sezonu başlamış bulunuyor. İlk bölümde Lucifer serbest kalır ve Dean ile Sam Lilith'in öldüğü odada kapalı kalırlar. Ancak bir şekilde kendilerini bir uçakta bulurlar ve uçak düşer ama Winchester kardeşlere birşey olmamıştır. Castiel baş melekler tarafından öldürülür. Ancak sonra tekrar döner. Castiel isyan eder ve melekleri öldürmeye başlar. Zachariah ise Dean'e Michael adlı meleğin bedenine gireceğini söyler ama Dean'in cevabı hayırdır. Sam ve Dean kardeşler yollarını ayırmıştır. Sam bir barda barmenlik yapmaktadır. Dean Castiel ile güzel vakit geçirmektedir. Dean'in Castiel'a sarfettiği sözler bütün Supernatural hayranlarını şaşkınlık içinde bırakmıştır. 5. sezon'un 3. bölümünde Lucifer Sam'i bulur ve Sam'in bedenini ister... Sam bu teklifi kabul etmez ve hemen Dean'ı arar tekrar biraraya gelmek istediğini söyler Dean buna sıcak bakmaz ve telefonu kapatır. Zachariah Dean'i 5 yıl sonrasına gönderir, Dean orada Sam'in Lucifer'a evet dediğini öğrenir ve geri geldiğinde hemen Sam'i arayarak bir araya gelme fikrini kabul ettiğini söyler.Dizinin 5. bölümünde ise Sam ve Dean ünlü insanlar kılığına giren bir orman tanrısı ile savaşırlar onu öldürürler. Daha sonra Sam ve Dean insanların doğaüstü şekilde öldüğü bir kasabaya giderler. Ancak pek birşey bulamazlar. Sonra Castiel gelip onlara bütün bu ölümlere küçük bir çocuğun neden olduğunu ve bu çocuğun Deccal olduğunu söyler. Bunun üzerine Sam ve Dean çocuğun gerçek annesine gidip çocuk hakkındaki gerçeği öğrenirler. Çocuk yarı iblis yarı da insandır. Castiel çocuğu öldürmek için evine gider ancak çocuk onu heykele çevirir. Sam ve Dean çocuğu ikna etmeye çalışır ancak çocuk ortadan kaybolur. Dizinin 8. bölümünde ise Sam ve Dean Hileci tarafından televizyon dünyasına hapsolur ve onları Castiel bile kurtaramaz. Bölümün sonunda hilecinin aslında baş melek Cebrail olduğu ortaya çıkar. Dizinin 9. bölümünde ise Supernatural kitap serisinin büyük bir hayranı olan Becky düzenlediği hayran buluşmasına yazar olan Chuck telefonunu alarak Dean ve Sam'i çağırır. Şeytanı öldüreceği düşünülen Colt'un Crowley adında bir şeytanda olduğu öğrenilir. Dizinin 10. bölümünde ise Colt Crowley'den alınır ve Lucifer'ı öldürmek planlanır ama işler istenilen şekilde gitmez ve cehennem köpekleri sayesinde Jo yaralanır. Cehennem köpeklerinden saklanılır ancak Dean ve Sam'in kaçıp Lucifer'ı öldürmesi için Jo ve Ellen kendilerini feda ederek bomba patlatır. Lucifer'ı bulan Sam ise onunla konuşmaya başlar ve asla onun bedenine girmesini kabul etmeyeceğini söyler. Lucifer , Dean tarafından Colt ile vurulur ama ölmez. Lucifer, kendisinin Colt ile öldürülemeyen 5 şeyden biri olduğunu söyler.